對抗藥性之乳癌病患提出新的治療方向

【記者 玉女 台中 報導】

台灣治療具抗藥性乳癌有突破性進展!中國醫藥大學醫學科學家張君如與楊哲彥團隊探索乳癌細胞基因發現,TET2基因在乳腺發育和細胞分化中扮演關鍵角色,此前瞻研究預期可為抗藥性之乳癌患者提供新的診斷及治療方向。

中國醫藥大學生物醫學研究所張君如教授與楊哲彥教授團隊這項研究成果,名為「TET2主導乳腺管腔狀細胞分化及內分泌反應性」TET2 directs mammary luminal cell differentiation and endocrine response,榮登國際期刊《自然-通訊》Nature Communications,獲得醫學界的高度關注,有助於乳癌臨床治療並提昇病人的福祉。

乳癌是台灣女性癌症發生率的第一位;80%的乳癌患者是屬於荷爾蒙接受體陽性(ER+)乳癌,因此適用抗荷爾蒙治療,其中阻斷荷爾蒙接受體(ER)的藥物泰莫西芬(Tamoxifen)是早期標準的荷爾蒙治療選擇。

但是,臨床上常見有ER+病人對荷爾蒙治療產生抗藥性;張君如教授與楊哲彥教授團隊研究發現15%-20%的抗藥性源自於乳癌因ER基因甲基化,而導致ER表現偏低或喪失,因而產生對荷爾蒙治療的抗藥性。

張君如教授表示,乳癌細胞可依基因表現形態不同,可分爲:管腔狀型,HER2+型,和類基底型(三陰型);其中類基底型的乳癌細胞沒有ER,對荷爾蒙治療有抗藥性,且最爲惡性;而管腔狀細胞表達ER,高度分化,對荷爾蒙治療反應良好,預後較佳。

張君如教授說,DNA去甲基酶(TET2)是一個重要表觀遺傳調控因子,TET2缺失與許多人類癌症有關;然而,TET2如何在活體內調節乳腺細胞分化和乳腺腫瘤的發生仍是未知。

對此,張君如教授及楊哲彥教授團隊建立了一個嶄新的TET2剔除小鼠模型,首次揭示了TET2在乳腺發育和細胞分化中扮演關鍵角色,具TET2缺陷的乳癌小鼠快速產生類基底乳腺腫瘤,且因爲缺乏ER的表達,這些腫瘤對泰莫西芬具有高度抗藥性。

張君如教授研究團隊並發現TET2和FOXP1形成染色質複合物,協同主導ESR1,GATA3,和FOXA1三個基因的DNA去甲基化及基因表現,這三個關鍵基因已知對管腔狀細胞分化十分重要,而在類基底乳癌中,這些基因經常被DNA甲基化而無法表現。

因此,TET2基因的缺乏會使ESR1,GATA3,和FOXA1三個基因無法完全表現,因而阻礙乳腺幹細胞分化成管腔狀細胞(ER+),此時乳腺幹細胞只能趨向分化為具抗藥性的類基底細胞(ER-)。

張君如教授及楊哲彥教授團隊的醫學研究,闡明了TET2表達量的下降或缺乏可以用作預測人類乳癌細胞對荷爾蒙療法抗藥性的一個重要指標, TET2表達量及活性的提升有望成爲對具抗藥性之乳癌病患的一個新的治療方向。