李文華院士偕中醫大研究團隊新發現胰腺癌的關鍵原因是糖代謝異常

【記者 玉女 台中 報導】

“糖”是損傷胰臟的危險因子!中央研究院李文華院士偕中國醫藥大學研究團隊又有新發現,糖代謝異常是導致胰腺癌的關鍵「原因」;避免攝取「高糖」可保護胰臟免於因代謝異常而造成損傷,降低罹患胰腺癌的風險。這項預防人類重大疾病的研究成果,於3月7日刊登於國際知名期刊《細胞代謝》(Cell Metabolism)。

中央研究院基因體研究中心特聘研究員李文華院士帶領的研究團隊,在中研院登峰計劃、科技部卓越團隊計劃支持下,為解決國人重大疾病「胰腺癌」醫學難題,結合中研院基因體研究中心胡春美、陳玉如、陳怡如博士團隊、中國醫大潘玉華院士研究團隊、台大醫院章明珠、張毓廷、鄭永銘醫師團隊共同攜手合作,近年投入基礎與臨床研究終於獲得關鍵性的研究成果。

李文華院士於八日上午偕研究團隊發表研究成果。他強調,這項臨床研究新發現,對預防人類健康的貢獻,可以打「世界杯」,要預防癌中之癌「胰腺癌」找上門 少糖就對了!

中國醫藥大學講座教授李文華院士表示,有「癌中之癌」之稱的「胰腺癌」初期症狀並不明顯,通常八成病患經確診後都已經是末期,其中可手術治療的病患更只占二成;即便手術成功,也有近八成病患會再度復發或轉移。因此,若能進一步了解其生成機制,不僅能發展更有效的標靶藥物,還能達到「預防勝於治療」之效。

然而,過往研究只知胰腺癌和糖代謝異常有關,並不確定其因果關係。研究團隊成員、基因體中心研究助技師胡春美表示,80%的胰腺癌和糖尿病相關,但因果並不清楚。因此,此次研究最大貢獻在於,證實糖代謝異常是導致胰腺癌的關鍵「原因」。

胡春美博士表示,有科學研究指出,名為KRAS的基因能促進細胞生長與存活,然而當KRAS突變時,細胞可能異常分裂,進而導致生成腫瘤癌細胞。此次研究李文華團隊也與臺大醫院張毓廷、章明珠和鄭永銘醫師合作,採集、檢驗四種非癌細胞:

1. 患糖尿病的胰腺癌患者之未癌化正常胰臟組織
2. 患糖尿病的胰腺癌患者鄰近胰臟的小腸組織。
3. 未患糖尿病的胰腺癌患者之未癌化正常胰臟組織
4. 未患糖尿病的胰腺癌患者的鄰近胰臟的小腸組織。

研究結果顯示,KRAS基因突變只發生在患糖尿病的胰腺癌患者正常胰臟細胞內,可以明顯觀察到其基因組受損,另三種組織則無此現象。胡春美說:「幾乎94%的胰腺癌病人檢體裡都能發現有致癌KRAS基因的突變」。

因此,李文華院士研究團隊推論,胰臟在執行代謝作用時出了問題,才導致基因組受損,造成KRAS基因突變。為了證實此假設,研究團隊在正常的胰臟細胞中使用高濃度劑量的糖、蛋白質、以及脂肪類代謝的產物,結果顯示,只有糖會讓胰臟細胞產生基因變異。

基因體研究團隊表示,dNTP(氧核糖核苷三磷酸,deoxy-ribonucleoside triphosphate)是人體攝取葡萄糖後產生的核苷酸,也是基因組生成和複製不可或缺的材料。處在高糖環境的胰臟細胞,合成基因組所需的dNTP量明顯降低。

研究發現,攝取過量的葡萄糖,會增加胰臟細胞內蛋白質醣化狀況,進而導致調節dNTP量的重要酵素RNR(核糖核苷酸還原酶)的R1亞基(RRM1)會被O-連結乙醯葡萄氨糖(O-GlcNAc)修飾,最終降低RNR的活性,使細胞內dNTP產量不足,大幅降低良率。

研究團隊表示,少了dNTP,胰臟細胞的基因組複製、修補過程中,有損傷需要修補時,便會因原料不足而使修補過程發生錯誤,導致KRAS基因突變,便可能導致胰臟細胞癌化。

至於高糖飲食對其他器官細胞的癌化有無影響?研究團隊也長期餵食小鼠高糖高脂食物,造成高血糖症狀後,檢查其胰臟、大腸、小腸、肝臟、肺臟、腎臟等器官。結果顯示僅有胰臟組織明顯出現基因組受損和KRAS基因突變。

研究團隊證實,因高糖增加蛋白醣化而失去自身DNA修補的現象,只發生在胰臟細胞。雖然肺癌和大腸癌與糖尿病有關聯,但是與糖攝取的多寡無直接關聯。

李文華院士團隊繼2015年發表抗體IL-17RB證明可減緩胰臟癌的轉移後,此研究把胰臟癌的生成機制作更完整的表述。論文第一作者為胡春美,通訊作者為李文華。

完整論文連結:https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30069-5。

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