2024-07-13

「次世代基因定序」益處 一次可看很多的基因 缺點:定序錯誤率比初代定序要高

57歲的王先生,於2020年因手腳麻痛、走路不穩等「老毛病」所苦惱,到成大醫院神經科門診就診。由於他的爸爸、姊姊,都在差不多年紀產生相同症狀,幾年內持續惡化至走路就會喘,後續因心衰竭過世。醫師進行神經傳導檢查顯示有周邊神經病變。進一步檢視常見的周邊神經病變原因,包括糖尿病、維他命B12缺乏、自體免疫疾病等,檢驗起來都沒有。於是,醫師和討論王先生進行「全外顯子定序」次世代基因定序檢查。

成大醫院神經部暨基因醫學部醫師林伯昱說明,王先生的全外顯子定序檢驗結果出爐後,再經過初代定序驗證,發現帶有TTR c.194C>T (p.A65V)基因變異,這是「家族性澱粉樣多發性神經病變」的相關基因。由於這個變異點位是新的,沒有被發現過,無法完全確定是這個變異造成疾病,醫師再透過神經切片檢查,驗證王先生的神經確實有類澱粉沉積,才確認此基因變異造成了疾病。王先生接受家族性澱粉樣多發性神經病變的針對性治療,後續病情維持穩定。

傳統的初代基因定序,一次只能定出一個片段的DNA序列,相較之下,次世代基因定序是將DNA分子分割成很多片段,然後同時進行很多個片段的定序,產生大量的基因片段序列數據,再由電腦計算進行組合,產生完整的基因序列。次世代基因定序的好處,是一次可以看很多的基因,而缺點則是定序的錯誤率比初代定序要高,因此次世代定序的檢驗結果,需要用初代定序再次確認,才不會造成臨床誤判。

林伯昱表示,用全外顯子定序來檢查神經科的遺傳疾病,診斷率根據疾病種類不同,大多約3成到5成左右,仍有大半的病患無法得到答案。無法確定診斷的原因很多,包括:遺傳變異是DNA結構性變異,而不是全外顯子定序容易看到的序列變異;遺傳疾病是多個基因變異的累積,因此平常針對單一基因疾病的檢驗流程就找不到答案;或是遺傳變異在DNA的其他地方,不在外顯子的範圍,所以無法以全外顯子定序來偵測。而針對最後這個原因,即使進行全基因體定序,驗完所有DNA,診斷率大約只比全外顯子定序多10%左右。

林伯昱指出,每個人的DNA裡有300萬個基因變異,需要進一步驗證變異點位是否為導致疾病的真正原因,包括切片檢查、病患和家屬都做基因檢測等。他強調,目前次世代基因定序為自費檢驗,病患接受檢驗前,務必和醫療團隊詳細討論,對次世代基因定序充分理解和合理期待,才能促進醫病雙向合作,協助病患及早得到正確診斷。

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